2015年2月，美国FDA批准仑伐替尼治疗局部复发或转移性、进行性、放射性碘难治的分化型甲状腺癌患者。
仑伐替尼是一种抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)、VEGFR3 (FLT4)激酶活性的激酶抑制剂。仑伐替尼除了抑制其他激酶的正常细胞功能外，还抑制包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4；血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)；KIT；RET在内的激酶活性。
临床数据
多中心，随机(2:1)，双盲，安慰剂对照研究SELECT (NCT01321554)对392例局部复发或转移性、放射性碘难治的分化型甲状腺癌患者进行了研究。患者随机分为两组，每日服用一次仑伐替尼（每次24 mg）或安慰剂，直至出现疾病进展。
本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要观察终点为客观反应率（ORR）和总生存期（OS）。
入组患者的人群特征为：中位年龄63岁，51%为男性， 40%为65岁及以上，79%为白人。54%的患者ECOG评分为0，24%的患者曾接受过1种VEGF/ VEGFR靶向治疗。
99%的患者存在转移：肺转移（89%），淋巴结转移（52%），骨转移（39%），肝转移（18%），脑转移（4%）。所有患者的组织学诊断为甲状腺乳头状癌(66%)和滤泡性甲状腺癌(34%)。
试验结果表明，两组患者（仑伐替尼 VS 安慰剂）的中位PFS为18.3个月 VS 3.6个月，ORR为65% VS 2%，CR为2% VS 0%，PR为63% VS 2%，中位OS为NE VS NE（not estimable 未评估到）。
仑伐替尼组最常见的不良反应有：高血压（73%）、腹泻（67%）、疲劳（67%）、关节痛/肌痛（62%）、食欲下降（54%）、体重下降（51%）、恶心（47%）、口腔炎（41%）、头痛（38%）、呕吐（36%）、蛋白尿（34%）、跖掌红斑感觉异常综合征（32%）、腹痛（31%）、发声困难（31%）、便秘（29%）、口腔疼痛（25%）、咳嗽（24%）、外周性水肿（21%）、皮疹（21%）……
仑伐替尼组最常见的3~4级不良反应有：高血压（44%）、疲劳（11%）、蛋白尿（11%）、腹泻（9%）、食欲下降（7%）、口腔炎（5%）、关节痛/肌痛（5%）、头痛（3%）、跖掌红斑感觉异常综合征（3%）、低血压（2%）、恶心（2%）、呕吐（2%）、腹痛（2%）、脱水（2%）、心电图QT间期延长（2%）、口腔疼痛（1%）、发声困难（1%）、尿路感染（1%）、口腔感染（1%）……
仑伐替尼最最常见的3~4级实验室异常数据有：低钙血症（9%）、低钾血症（6%）、AST升高（5%）、ALT升高（4%）、脂肪酶升高（4%）、肌酸酐升高（3%）、血小板减少（2%）。
甲状腺癌试验中，高血压发生比例为73%，从用药到出现高血压的中位时间为16天，3级高血压发生比例为44%，4级高血压发生比例＜1%。
甲状腺癌试验中，蛋白尿发生比例为34%，3级蛋白尿发生比例为11%。尿蛋白≥2g/24h，建议暂停仑伐替尼治疗，缓解至低于2g/24h，可考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。
在甲状腺癌和肝癌试验中，共计737人，发生腹泻的比例为49%，其中3级腹泻占比6%。如果发生了3级腹泻，需暂停用药，经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级腹泻，则永久停药。
腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
甲状腺癌试验中，肾功能损害发生比例为14%，≥3级肾功能损害（肾衰竭）发生比例为3%（含1例致死事件）。
对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用仑伐替尼。
在总计799人的临床试验中（含甲状腺癌、肝癌、肾癌），≥3级心脏功能障碍的发生比例为3%。
如果发生了3级心脏功能障碍，需暂停用药，经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级心脏功能障碍，则永久停药。
动脉血栓栓塞事件在甲状腺癌中的发生比例为5%。在所有的临床试验中，≥3级动脉血栓栓塞事件的发生比例大约为2%-3%。
尚未有在过去6 个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行仑伐替尼研究，因此此类患者应谨慎用药。应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应永久停用仑伐替尼。
在仑伐替尼的所有临床试验中（含甲状腺癌、肝癌、肾癌，共799人），出血事件的发生比例是29%。最频繁的出血事件（≥5%）是鼻出血和血尿。
如果发生了3级出血事件，需暂停用药，经治疗缓解至0-1级时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级出血事件，则永久停药。
在仑伐替尼的所有临床试验中（含甲状腺癌、肝癌、肾癌，共799人），胃肠穿孔和瘘管形成的发生比例是2%。
如果发生了3级胃肠穿孔或胃肠瘘事件，需暂停用药，经治疗缓解至0-1级或基线时可以考虑减量并恢复仑伐替尼治疗。如果发生了4级胃肠穿孔或胃肠瘘事件，则永久停药。
甲状腺癌试验中，9%接受仑伐替尼治疗的患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500 ms的发生率为2%。
若QT间期延长大于500 ms，则应暂停仑伐替尼。当QTc间期延长缓解至≤480 ms或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。
甲状腺癌试验中，9%接受仑伐替尼治疗的患者报告了3-4级低钙血症。
甲状腺癌试验中，88%接受仑伐替尼治疗的患者具有小于正常基线上限（≤0.5 m U/L）的TSH水平，在57%接受仑伐替尼治疗的患者中观察到TSH水平高于基线正常上限（＞0.5 m U/L）。
尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究，但在接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。
参考资料：
www.lenvima.com
